Nota aclaratoria de Vtesse sobre el ensayo clínico para Niemann-Pick

Preguntas frecuentes sobre el estudio NPC

06 de septiembre de 2016

VTESSE

  1. Compromiso con la comunidad Niemann-Pick C (NPC) – En Vtesse hemos consultado con los miembros clave de la comunidad afectada por la enfermedad de NPC. Hemos escuchado lo que tenían que decirnos y hemos hecho todo lo posible por incorporar en el diseño del ensayo sus aportes para que se complementen de la mejor manera con los de los doctores, con los de los padres/pacientes y con los requisitos de las autoridades reguladoras.
  2. Nuestra prioridad – Estamos centrados en la recopilación de datos sobre la seguridad y la eficacia del fármaco VTS-270 mediante la ejecución y finalización del ensayo clínico pivotal VTS301 (el estudio NPC).

Estudio del fármaco VTS-270 (una formulación única de 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina) para el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C1 (NPC1).

Algunas consideraciones que los padres/pacientes deben tener en cuenta a la hora de decidir si este ensayo es adecuado para ellos:

  • La finalidad del estudio es evaluar la eficacia y la seguridad del fármaco VTS-270 (una formulación única de 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina) en pacientes con manifestaciones neurológicas de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C1 (NPC1).
  • El ensayo está diseñado para ser científicamente riguroso y para proporcionarles a las autoridades reguladoras una recopilación robusta de datos clínicos.
  • El ensayo a doble ciego tiene una duración de 12 meses, con una fase de extensión abierta una vez finalizada la de doble ciego.
  • El fundamento y el diseño del ensayo se basan en un conjunto de datos clínicos y preclínicos específicos para el fármaco VTS-270. Dicho de otro modo, estos datos no deberían utilizarse para medir el efecto de ningún otro tratamiento basado en ciclodextrina, en fase de investigación o en cualquier otra fase.
  • Los estudios preclínicos en animales demuestran que el VTS-270 aumenta la esperanza de vida en animales (ratones y gatos). No hemos realizado estudios en humanos que evalúen el impacto del medicamento en la supervivencia general.
  • El VTS-270 presenta una formulación única de 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina y es el mismo fármaco estudiado en el estudio de fase 1 en los National Institutes of Health (Instituto Nacional de Salud, NIH por sus siglas en inglés).
  • Los posibles beneficios del ensayo deben tomarse en consideración junto con los riesgos potenciales (véanse los apartados siguientes para más información).

VTS-270: Efectos secundarios potenciales – El objetivo primordial al desarrollar cualquier ensayo clínico es la seguridad de los participantes y todos los participantes en el estudio serán estrechamente supervisados.  Hay todo un equipo dedicado de expertos en seguridad farmacológica que dispondrán de todos los datos actualizados del ensayo y que realizarán recomendaciones independientes sobre si el nivel de dosis suministrado a un sujeto en particular debe reducirse o suspenderse (e incluso sobre si debe detenerse todo el estudio) en caso de que se observen problemas de seguridad significativos.

En general, en base a los datos de los que disponemos actualmente, incluidos los obtenidos en el estudio clínico de fase 1 en los NIH, los efectos secundarios más comunes registrados son los siguientes:

Merma en la audición – la aparición de dificultades para oír o entender voces agudas de mujeres y niños es uno de los primeros síntomas. La pérdida de la audición de los sonidos en el rango de frecuencias altas da lugar a distorsiones sonoras que pueden complicar el entendimiento de los discursos por parte del sujeto, incluso cuando sea capaz de oírlos. La mayoría de los episodios registrados hasta la fecha sobre el impacto en la audición están relacionados con el rango de frecuencias altas, aunque también se ha visto algún impacto en el rango de frecuencias medias.

– El impacto en la audición constatado en el tratamiento con el fármaco VTS-270 puede tratarse con audífonos.
– Ninguno de los pacientes que recibieron VTS-270 en el ensayo de fase 1 en los NIH o a través de programas de uso compasivo ha presentado sordera profunda.
– El impacto en la audición observado hasta la fecha no parece estar relacionado con las dosis.

ENSAYO CLÍNICO DE FASE 2B/3

  1. Inscripción de pacientes – Con el apoyo brindado por la comunidad afectada por la enfermedad de NPC, planeamos inscribir a 51 pacientes en el ensayo. El diseño general del programa se basa en un estudio pivotal global que pueda sustentar la aprobación por parte de las autoridades reguladoras. Los pacientes que completen 12 meses en la parte a doble ciego del ensayo clínico recibirán el fármaco experimental (en modalidad de extensión abierta) hasta el dictamen del organismo regulador o hasta la finalización del programa. Este régimen de extensión abierta está sujeto a las limitaciones locales y nacionales vigentes a tal efecto y podría requerir una autorización anual para continuarse.
  2. Control simulado – Reconocemos que todos los padres y niños/as desearían empezar con el régimen farmacológico experimental a la mayor brevedad posible. Un ensayo con control simulado es la vía más rápida para obtener una respuesta sobre la eficacia del VTS-270. En otras palabras, un ensayo controlado aleatorizado es la regla de oro de la evaluación científica y reguladora que nos proporciona un único protocolo en todo el mundo. Estamos llevando a cabo un único estudio para garantizar el mejor ritmo de progreso posible hacia la presentación del fármaco ante las autoridades reguladoras con el mayor rigor científico posible, para tener las mayores posibilidades de conseguir su aprobación y contar con la posibilidad de poner a la venta este fármaco tan rápido como sea posible.
  3. Dosificación – Estamos empezando a ver tendencias positivas en la eficacia del tratamiento con VTS-270 administrado intratecalmente a los niveles de dosificación actuales en el estudio de fase 1. En la parte A del ensayo de fase 2b/3 con el fármaco VTS-270, se estudiaron tres dosis frente a un control simulado.  Tras la finalización de la parte A, el comité de selección de dosis independiente eligió la dosis de 900 mg cada dos semanas y determinó que esta sería la dosis en el brazo de tratamiento activo para la duración del ensayo. La dosis fue seleccionada en base a los datos de seguridad y tolerabilidad recopilados durante la parte A. Es importante destacar que la dosis está basada en el peso del cerebro, no del cuerpo. De este modo, la dosificación está programada para estar a niveles constantes en todas las edades de los pacientes inscritos en el ensayo. Esto sucede porque el cerebro humano está casi desarrollado por completo a los 4 años de edad.
  4. Sin escalado de dosis – A comienzos del desarrollo clínico, las dosis se van aumentando a menudo paulatinamente para garantizar la seguridad del paciente y, al mismo tiempo, encontrar una dosis que ofrezca el mayor potencial de beneficio minimizando riesgos. Pusimos a prueba el VTS-270 mediante el incremento de las dosis hasta los 1200 mg durante el ensayo de fase 1 en los NIH. Basándonos en lo que sabemos ahora, los nuevos pacientes que toman una dosis de 900 mg cada dos semanas parecen obtener el mayor potencial de beneficio minimizando la aparición de efectos secundarios. Además, cabe destacar que el VTS-270 es eliminado por el cuerpo del paciente en 24 horas; es decir, la dosis no parece acumularse en el cuerpo con el paso del tiempo.
  5. Criterios de exclusión – Queremos hacer lo mejor para toda la comunidad de afectados por la enfermedad de NPC mediante este ensayo clínico. Debido a que esta enfermedad es extremadamente heterogénea a nivel de inicio y progresión (es decir, presenta manifestaciones diversas de presentación de un paciente a otro) resulta difícil medir un efecto si cada paciente tiene una «presentación» de la enfermedad diferente. Queremos estudiar una población de pacientes tan homogénea como sea posible dentro de la comunidad NPC para constatar y medir el beneficio terapéutico con el fin de asegurar la mayor posibilidad de éxito a la hora de ver una señal de eficacia. Queremos identificar las áreas de mayor necesidad y seguir persiguiendo el efecto positivo a partir de ellas. Tenemos que ver claramente dónde funciona el VTS-270 y dónde no a medida que construimos el conjunto de datos fundamentales para futuras investigaciones y desarrollos sobre esta enfermedad.
  6. Modo de administración – Hay una necesidad urgente entre los pacientes con NPC1 de acceder a un fármaco que tenga un impacto en sus síntomas neurológicos. El VTS-270 llega al cerebro mediante administración intratecal (IT).
    La administración intratecal de los fármacos hace que estos lleguen al líquido cefalorraquídeo (LCR). La administración IT consiste en la inyección directa de un fármaco en el LCR en el espacio intratecal de la columna vertebral. Los fármacos administrados por vía intratecal se circunscriben solo al LCR que circula por la columna vertebral y los ventrículos cerebrales. Algunos fármacos necesitan administrarse por esta vía para atravesar la barrera hematoencefálica porque los fármacos administrados por vía oral pueden no ser capaces de atravesarla y, por lo tanto, no logran llegar al cerebro.
    Se piensa que la administración IT es la mejor manera de conseguir que el VTS-270 llegue al cerebro con el fin de mitigar el impacto neurológico de la enfermedad.

Preguntas y respuestas

1. ¿Cómo funciona el fármaco VTS-270?
Los datos sugieren que el VTS-270 puede interactuar con importantes elementos químicos almacenados en las células, como el colesterol y los esfingolípidos. En pacientes afectados por la enfermedad de NPC1, la vía NPC1 en las células no funciona correctamente, por lo que el colesterol se acumula en las células del cerebro y, con el tiempo, puede dañarlas e incluso matarlas. Esto se traduce en graves problemas neurológicos para los pacientes con enfermedad de NPC1.
Los estudios preliminares sugieren que el VTS-270 podría ayudar a que el colesterol circunvale la vía NPC1 dañada, así como propiciar el transporte del colesterol que normalmente se iría acumulando en los lisosomas de las células con la mutación NPC1.

2. ¿Qué resultados/efectos se han observado ya con el fármaco VTS-270?
En modelos animales preclínicos de la enfermedad de NPC1, el VTS-270 introducido en el líquido cefalorraquídeo que rodea al cerebro evita los síntomas de la enfermedad, como la ataxia (trastornos del equilibrio), y prolonga la supervivencia de los animales.
En agosto de 2015, Vtesse anunció los resultados preliminares de un ensayo clínico de fase 1 con extensión abierta, con el fármaco candidato VTS-270, llevado a cabo con pacientes afectados por la enfermedad de NPC1. Los análisis a los 12 meses sugieren que el ritmo de progresión de la enfermedad se vio reducido (en base a una medición estandarizada) en niños a los que se les administró el fármaco VTS-270 en el ensayo de fase 1 (realizado en los NIH) en comparación con el ritmo de progresión de la enfermedad en pacientes con su misma edad y sintomatología observados en un estudio separado descriptivo de pacientes con NPC1. Los análisis también indican que los niños a los que se les administró el fármaco VTS-270 presentaron mejoría en diversos aspectos de la enfermedad, como en las habilidades cognitivas, del habla y de motricidad fina. El análisis a los 18 meses estuvo en consonancia con las tendencias observadas en los datos a los 12 meses.
Si bien estos resultados son prometedores, se trata de datos preliminares. Por este motivo Vtesse está llevando a cabo un ensayo clínico pivotal (fase 2b/3) con un riguroso diseño científico que ha sido determinado con el fin de poder evaluar con claridad la seguridad y la eficacia de este compuesto en el menor plazo de tiempo que sea científicamente factible. Las autoridades reguladoras en EE. UU. y en Europa (la FDA y la EMA, respectivamente) han dado el visto bueno al diseño de este estudio.
En base a los datos preliminares, los efectos adversos experimentados con mayor frecuencia por parte de los pacientes se centraron en el sistema auditivo y vestibular. Otros efectos adversos registrados en 2 o más sujetos incluyeron:

  • Dolor de cabeza, posterior a la punción lumbar
  • Emesis
  • Enzimas hepáticas elevadas, antes y después del fármaco
  • Fatiga tras la administración intratecal
  • Cambios en la frecuencia o en los patrones de las convulsiones
  • Fiebre
  • Hormigueo en las manos
  • Proteinuria
  • Urobilinógeno
  • Malestar en la zona de la punción lumbar
  • Incontinencia fecal

Exceptuando la pérdida de audición sensorineural y el episodio de aspiración durante la anestesia, todos los efectos adversos más frecuentes anteriormente mencionados fueron de grado 1 o 2, así como la mayoría de los demás efectos adversos constatados durante el estudio.

3. ¿Qué pueden decirnos sobre el estudio del fármaco VTS-270 para la enfermedad de NPC1?
El estudio NPC es un ensayo clínico de fase 2b/3, aleatorizado, con control simulado, diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad del VTS-270 para el tratamiento de niños con enfermedad de Niemann-Pick tipo C1 (NPC1). El objetivo primario del ensayo es evaluar el impacto del VTS-270 en el progreso de las manifestaciones neurológicas de la enfermedad de NPC1 en niños.
El estudio se llevará a cabo en múltiples localizaciones en todo el mundo. El estudio comenzó en septiembre de 2015. Evaluaremos a pacientes con edades comprendidas entre los 4 y los 21 años que hayan recibido un diagnóstico de enfermedad de NPC1 y que cumplan con todos los requisitos para poder participar en el estudio.
El estudio se realizará en tres partes. En la parte A se inscribieron 12 participantes en los que se evaluó la seguridad de tres dosis de VTS-270 en comparación con un grupo de control con el fin de determinar la dosis a emplear en la parte B por un periodo de hasta 12 meses. En la parte A, nueve participantes recibieron una de las tres dosis de VTS-270 y tres participantes no recibieron VTS-270 (estos pacientes se sometieron a un tratamiento de control simulado). La dosis seleccionada a partir de los datos de la parte A fue de 900 mg cada dos semanas. En la parte B se inscribirán 39 pacientes adicionales y se empleará la dosis de 900 mg de VTS-270. 26 de los 39 pacientes recibirán 900 mg de VTS-270 cada dos semanas y 13 pacientes formarán parte del grupo de control (simulado) y no recibirán el fármaco VTS-270.
Tanto los pacientes de la parte A como de la parte B estarán en el estudio durante un total de 12 meses. Tras completar los 12 meses del estudio, a los pacientes se les permitirá inscribirse en la parte C del mismo, en la que todos los pacientes recibirán 900 mg de VTS-270 cada dos semanas. La parte C continuará hasta que las agencias reguladoras tomen sus decisiones sobre su aprobación del VTS-270.  Asimismo, cualquier participante que presente una progresión inesperada y significativa de la enfermedad, evaluada por criterios específicos, en cualquier momento posterior a seis meses de su primera dosis del estudio será dado de baja de la parte B y se le permitirá entrar en la parte C, la parte de extensión abierta del ensayo en la que se les garantiza recibir el fármaco VTS-270.

4. ¿Cómo se va a administrar el VTS-270 en su estudio?
Los participantes aleatorizados para recibir el fármaco VTS-270 en este ensayo lo recibirán por vía intratecal, dado que se ha concluido que es la vía de administración más efectiva en estudios animales, mediante punción lumbar. Los pacientes aleatorizados para el grupo de control seguirán un procedimiento de control simulado que consistirá en un pinchazo de aguja que no penetrará más allá de la capa superficial de la piel. El grupo al que se le administre el VTS-270 recibirá sedación consciente o anestesia general (según se determine en cada caso en particular). Los pacientes en control simulado recibirán sedación consciente. La sedación consciente consiste en llegar a un nivel de conciencia deprimido en la que el paciente conserva la capacidad de respirar de manera continuada e independiente, así como de responder apropiadamente a estimulación física o a indicaciones orales.  La sedación consciente se consigue mediante un procedimiento farmacológico (usando medicamentos) o mediante combinación de procedimientos.

5. ¿Por qué están realizando un ensayo controlado con control simulado?
Reconocemos que todos los padres y niños/as desearían recibir el régimen farmacológico experimental a la mayor brevedad posible. Un ensayo con control simulado es la vía más rápida para obtener una respuesta sobre la eficacia del VTS-270. Dicho de otra manera, un ensayo controlado aleatorizado es la regla de oro de la evaluación científica y reguladora que nos proporciona un único protocolo en todo el mundo. Estamos llevando a cabo un único estudio para garantizar el mejor ritmo de progreso posible hacia la presentación del fármaco ante las autoridades reguladoras con el mayor rigor científico posible, para tener las mayores posibilidades de conseguir su aprobación y contar con la posibilidad de poner a la venta este fármaco tan rápido como sea posible.
Hay que hacer especial hincapié en que este riguroso diseño del estudio determinará los datos fundamentales para la comunidad de personas afectadas por la enfermedad de NPC. Esto no solo abre la puerta a la aprobación por parte de las agencias regulatorias, que se traduce en un acceso al tratamiento para la comunidad NPC en general, sino que posibilita también el desarrollo futuro de combinaciones de fármacos que podrían tener incluso una eficacia mayor que el VTS-270 por sí solo.

6. ¿Cómo va a funcionar el control simulado en este ensayo?
El procedimiento de control simulado consiste en un pinchazo en la piel con una aguja en el mismo lugar en el que se realizará la punción lumbar en los pacientes bajo tratamiento con el fármaco candidato. La aguja no se introducirá y no se realizará ninguna punción lumbar en los pacientes de control simulado.
Para este ensayo, los pacientes inscritos en la parte A del estudio fueron asignados aleatoriamente en una proporción 3:1 para recibir o bien el fármaco VTS-270 administrado por vía intratecal, o bien el procedimiento de control simulado. Esto significa que en la parte A los pacientes tuvieron una posibilidad del 75 % de recibir el fármaco VTS-270 en una de las tres dosis. En la parte B del estudio los participantes serán asignados aleatoriamente en una proporción 2:1 para recibir o bien el fármaco VTS-270 administrado por vía intratecal, o bien el procedimiento de control simulado. Esto significa que en la parte B los pacientes tienen una posibilidad del 66 % de recibir el fármaco VTS-270 en la dosis determinada gracias a la parte A.
Cabe destacar que a todos los participantes, incluyendo los aleatorizados para el control simulado, se les permitirá participar en la parte C del estudio tras 12 meses, en la que tendrán garantizado recibir el VTS-270. Para despejar dudas, los 12 meses son específicos a las fechas de participación de cada paciente en concreto. Por ejemplo, si un paciente comienza en octubre 2015 en la parte A, entonces podrá participar en la parte C en octubre de 2016.  En cambio, si empieza en enero de 2016, podrá participar en la parte C en enero de 2017.

7. ¿Por qué es necesario un estudio ciego (o a doble ciego)?
Un ensayo ciego o a doble ciego es el nombre que reciben aquellos estudios en los que tanto el investigador como el participante son ajenos a la naturaleza del tratamiento que el participante esté recibiendo.
En otras palabras, un estudio ciego o a doble ciego es una manera de garantizar que las personas involucradas en un estudio de investigación (participantes, doctores o investigadores) no conozcan qué participantes están asignados a cada uno de los grupos de estudio. La razón de ser del grupo sometido al procedimiento de control simulado es proporcionar la evaluación menos sesgada de la eficacia y la seguridad del VTS-270 en pacientes con enfermedad de NPC1. Si los padres o los doctores supieran si un niño recibe o no el fármaco del estudio (es decir, si no adoptásemos un modelo de estudio ciego), podrían tratarle de manera diferente, lo que afectaría a la validez de los resultados del estudio.

8. ¿Tiene efectos secundarios el fármaco VTS-270?
La investigación inicial nos ha ayudado a entender los efectos secundarios y estamos profundamente agradecidos a los padres y científicos que han compartido sus datos y observaciones con nosotros. En general, en base a los datos de los que disponemos actualmente, incluidos los obtenidos en el ensayo clínico de fase 1.
El objetivo primordial al desarrollar cualquier ensayo clínico es la seguridad de los participantes y todos los participantes en el estudio serán estrechamente supervisados. Hay todo un equipo dedicado de expertos en seguridad farmacológica que dispondrán de todos los datos actualizados del ensayo y que realizarán recomendaciones independientes sobre si el nivel de dosis suministrado a un paciente en particular debe reducirse o suspenderse (e incluso sobre si debe detenerse todo el estudio) en caso de que se observen problemas de seguridad significativos.
Por favor, véase la página 1, apartado «VTS-270: efectos secundarios potenciales» para obtener más información.
Seguiremos evaluando meticulosamente el perfil de riesgo/beneficio del fármaco y considerando detalladamente las necesidades de cada paciente en particular. La dosis de 900 mg cada dos semanas fue seleccionada por un comité de expertos independientes y se basó en los datos de seguridad y tolerabilidad obtenidos en la parte A.

9. ¿Qué pueden decir de los efectos en la audición en los pacientes que han usado VTS-270 hasta la fecha?
Hemos observado cierta afectación en pacientes a nivel de pérdida de audición de sonidos dentro del rango de frecuencias altas, con algo de pérdida en el rango de frecuencias medias. Lo que se ha observado hasta la fecha:

Pérdida de audición (alta frecuencia) – la dificultad para oír o entender voces agudas de mujeres y niños es uno de los primeros síntomas.  La pérdida de la audición de los sonidos en el rango de frecuencias altas da lugar a distorsiones sonoras que pueden complicar el entendimiento de los discursos por parte del sujeto, incluso cuando sea capaz de oírlos.

  • La pérdida de audición en las frecuencias altas y medias puede tratarse con audífonos.
  • Ninguno de los pacientes que recibieron VTS-270 en el ensayo de fase 1 en los NIH o a través de programas de uso compasivo ha presentado sordera profunda.
  • El impacto en la audición en las frecuencias altas y medias observado hasta la fecha no parece estar relacionado con las dosis.

Para ser más específicos:
En algunos participantes del ensayo de fase 1 en los NIH se observaron cambios en las pruebas audiológicas. Algunos de los cambios son transitorios, pero se han constatado pérdidas permanentes de audición de sonidos en el rango de frecuencias altas (variables en función de los pacientes). Ningún participante se ha quedado sordo. Todavía no comprendemos por completo la variabilidad de paciente a paciente (ni cómo predecirla), ni el nivel total de pérdida auditiva que se puede sufrir (cabe destacar que nadie se ha quedado sordo), ni qué grado de responsabilidad tiene la propia enfermedad de NPC1 en este proceso.
No queda claro hasta qué punto los cambios en la audición pueden estar relacionados con la dosis, ni con la duración del régimen farmacológico, en especial porque muchos pacientes empezaron el estudio ya con cierto grado de discapacidad auditiva e incluso con uso de audífonos. Por consiguiente, los efectos a largo plazo en la pérdida de audición no se conocen en el presente. Podría resultar necesario recurrir al uso de audífonos para compensar la pérdida de audición en las frecuencias altas. Si el paciente necesita audífonos durante el estudio, Vtesse subvencionará los costes hasta un límite preestablecido, no cubiertos por el Servicio Nacional de Salud (o por un seguro privado), asociados a la adquisición inicial de unos audífonos para el paciente.

10. ¿Y qué sucede con los problemas de movimiento ocular observados en algunos participantes en el ensayo de fase 1? 
Los datos preliminares a los 12 meses obtenidos en el ensayo de fase 1 indicaron un impacto en el movimiento vertical del ojo. No se registraron problemas visuales, solo un impacto en el movimiento ocular. Esta constatación no estuvo presente en los datos obtenidos a los 18 meses. Seguiremos evaluando cualquier problema que surja en el movimiento ocular.

11. ¿Cómo se seleccionaron los niveles de dosificación en el ensayo? 
Estamos empezando a ver tendencias positivas en la eficacia del tratamiento con VTS-270 administrado intratecalmente a los niveles de dosificación actuales en el estudio de fase 1. Esperamos ver un aumento en la eficacia si aumentamos la dosificación, tal y como se observó en el estudio preclínico. Si la dosis seleccionada es demasiado baja y clínicamente subóptima, entonces los participantes se exponen a los riesgos sin recibir el pleno potencial de beneficio del fármaco. Lo contrario es igualmente cierto si la dosis es demasiado alta. Las dosis que estamos empleando en nuestro estudio  de fase 2b/3 no son ni las menores ni las mayores que podrían serles administradas a seres humanos en base a los modelos animales. Se sitúan en el rango medio.
Asimismo, es importante destacar que puesto que el VTS-270 va a administrarse por vía intratecal, el peso presente de los participantes no es el factor clave a la hora de fijar la dosificación. Es decir, el peso de un paciente de 4 años es muy diferente del de otro de 21 años.  Si administráramos la dosis por vía intravenosa (IV), entonces el peso del participante determinaría probablemente la dosis. Pero en nuestro caso, lo relevante es el peso del cerebro.  El peso del cerebro de un niño de 4 años es muy similar al de un cerebro adulto. Por lo tanto, las dosis del fármaco VTS-270 no necesitan variar en función del peso o la edad del participante para que los pacientes sean incluidos en este estudio (con edades comprendidas entre los 4 y 21 años).

12. ¿Qué nos pueden decir específicamente sobre los niveles de dosificación utilizados en los estudios animales con VTS-270 y cómo se justifican los niveles de dosificación que se están usando en el ensayo de fase 2b/3? 
El fármaco VTS-270 se ha administrado por vía intratecal en modelos animales con NPC en dosis equivalentes en humanos de hasta 4800 mg. En la parte A del estudio, se evaluaron dosis de 900 mg, 1200 mg y 1800 mg. Los niveles de dosificación se enmarcaron el rango medio, en el que se constató preliminarmente eficacia y seguridad en los modelos animales. Una vez finalizada la parte A, el comité independiente de selección de dosis eligió la de 900 mg cada dos semanas como dosis que debe emplearse mientras dure el estudio. Su dictamen se sustentó en los datos de seguridad y tolerabilidad obtenidos en la parte A.

13. ¿Qué nos pueden decir sobre los niveles de dosificación utilizados en las pruebas clínicas hasta la fecha y cómo se justifican los niveles de dosificación que se usaron en la parte A del ensayo de fase 2b/3?
En el ensayo de fase 1, ya se habían administrado múltiples dosis de 900 mg y 1200 mg.  Los incrementos en las dosis a menudo se relacionan más con aumentos en el porcentaje de dosificación que en aumentos de dosis absolutos. Por ejemplo, la dosis de 1800 mg es 1,5 veces la dosis de 1200 mg. Para poner los números en perspectiva, aumentar de una dosis de 1200 mg a una de 1800 mg es lo mismo que pasar de una de 200 mg a otra de 300 mg o de una de 400 mg a otra de 600 mg.
En el desarrollo de un fármaco es común que la dosis se vaya duplicando en el proceso de escalado de dosis. En Vtesse hemos decidido limitarnos a un incremento del 50 %. En base a los datos preclínicos, creemos que estamos operando en el punto medio de rango de eficacia posible.
Las agencias reguladoras, como la FDA y la EMA, han acordado que existen suficientes pruebas en humanos y justificaciones para un aumento hasta los 1800 mg con el fin de garantizar que se pudiera seleccionar una dosis lo suficientemente diferente de la de 900 mg y de la de 1200 mg en la parte A del estudio que brindara un correcto equilibrio entre beneficio y riesgo para los participantes.

14. ¿Por qué Vtesse no decidió escalar la dosis en el ensayo de fase 2b/3 y exponer inmediatamente a los pacientes a la dosis objetivo? 
Los niveles de dosis para este estudio no son ni los menores ni los mayores que podrían serles administrados a seres humanos en base a los modelos animales. Se sitúan en el rango medio. A comienzos del desarrollo clínico, las dosis se van aumentando a menudo paulatinamente para garantizar la seguridad del paciente y, al mismo tiempo, encontrar una dosis que ofrezca el mayor potencial de beneficio minimizando riesgos. Pusimos a prueba el VTS-270 mediante el aumento de las dosis hasta los 1200 mg durante el ensayo de fase 1 en los NIH. Basándonos en lo que sabemos ahora, los nuevos pacientes que toman una dosis de 900 mg cada dos semanas parecen obtener el mayor potencial de beneficio minimizando la aparición de efectos secundarios. Además, hay que tener en cuenta que los pacientes excretan el VTS-270 por la orina en un plazo de 24 horas. La vida media del fármaco es de solo 4 horas, lo que significa que en 24 horas el VTS-270 está ya fuera del organismo. No se ha observado ningún efecto acumulativo ni de tolerancia a nivel de efectos secundarios tras la toma del VTS-270. No hay pruebas hasta la fecha que sugieran que el escalado de las dosis vaya a beneficiar al paciente o a aliviar ningún efecto secundario potencial.
Mucha gente ha oído hablar del escalado de dosis por el diseño del ensayo de fase 1. Los estudios de fase 1 están diseñados para brindar diferentes respuestas a las de un estudio de fase 2/3. Los estudios de fase 1 nos dan información sobre qué dosis podrán estudiarse en ensayos posteriores, así como para abordar cuestionas relacionadas con la investigación. Los estudios de fase 1 pueden, como sucede en el caso del estudio de fase 1 en los NIH, mostrar señales de posible eficacia.
Es importante diferenciar entre escalar las dosis en un paciente en concreto (como se hizo en el ensayo de fase 1 en los NIH, en la que un paciente recibe dosis que aumentan con el tiempo) y el diseño más común de escalado de dosis en el que cada grupo recibe un nivel de dosis múltiples veces (dosis múltiple ascendente). Este último diseño permite una evaluación más clara de cada dosis diferente tanto a nivel de seguridad como de eficacia. De hecho, la mayoría de los ensayos de fase 1 no escalan las dosis dadas a ningún paciente dado, son ensayos de escalado de dosis los que evalúan a un grupo de pacientes que reciben una dosis dada antes del escalado de la dosis a otro grupo de pacientes que reciben una dosis mayor. Estos ensayos nos dan información sobre qué dosis pueden estudiarse en estudios de eficacia más grandes. Es común escalar las dosis de un grupo de pacientes a otro durante la fase 1 y después no hacerlo en la fase 2/3.
En lo relativo al estudio con el fármaco candidato VTS-270, hay que hacer hincapié en el hecho de haber empleado el escalado de dosis intrapaciente en el ensayo de fase 1 para evaluar cualquier efecto secundario de las diversas dosis en un entorno clínico controlado. Al hacer esto, los investigadores pueden determinar si resulta necesario o no aumentar el incremento de dosis en el proceso del ensayo clínico. Este proceso aumentativo no es necesario en la fase 2/3 del ensayo porque las pruebas recopiladas gracias al estudio de fase 1 identificaron que los efectos secundarios probables del tratamiento con el VTS-270 no se verían aliviados en función de ningún proceso de aumento de dosis.  Por lo tanto, no hay pruebas de que el inicio de la toma del fármaco por parte de un paciente en las dosis de la parte A suponga ningún riesgo de seguridad significativo.
Las pérdidas de audición en las frecuencias altas y medias constatadas hasta la fecha no han tenido correlación con el nivel de dosis administrado. Esto significa que las pruebas de las que disponemos hasta la fecha indican que cabe esperar cierta pérdida de audición en las frecuencias altas y medias, así como otros efectos secundarios, con independencia de si la dosis se va incrementando o si se empieza directamente con la definitiva.
Por lo tanto, los expertos clínicos y médicos encargados del diseño del ensayo decidieron que el mejor enfoque era pasar directamente a las dosis puestas a prueba sin ningún escalado de dosis intrapaciente.

15. ¿Cómo se fijó el rango de edad del ensayo? Mi hijo/a tiene 3 años y medio/21 años y medio, ¿por qué no puede participar?
Queremos garantizar la mayor posibilidad de conseguir unos resultados claros e interpretables en nuestro ensayo, que tengan la mayor probabilidad de conseguir la aprobación por parte de las autoridades reguladoras. Entendemos la necesidad urgente de entender con claridad el beneficio potencial de VTS-270 y, si este es positivo, de conseguir traer al mercando un fármaco aprobado para el tratamiento de la enfermedad de NPC. Fijándonos esto como meta, tenemos que establecer puntos de corte a nivel de edad para posibilitar la creación de un grupo de pacientes uniforme relativo con el fin de poder conseguir interpretar y analizar los datos. La diana de este ensayo es la enfermedad de NPC1 con inicio en la infancia/juventud. Para que un ensayo clínico tenga éxito, es importante que los participantes se encuentren en un nivel de progresión tan similar como sea posible. Esta es una tarea bastante difícil en una enfermedad tan heterogénea como la de NPC1.
En base a los datos del estudio de historia natural, se ha determinado que los pacientes con edades comprendidas entre los 4 y los 21 años de edad, con inicio de problemas neurológicos a los 15 años, proporcionarán un grupo de pacientes que será tan uniforme en la presentación y progresión de la enfermedad como sea posible. Por desgracia, habrá gente que se encontrará justo por debajo o por encima de los rangos de edad delimitados.
Para pacientes que se acerquen a los cuatro años de edad, es importante recordar que los ensayos clínicos requieren de cierto tiempo para completar la fase de inscripción. Por lo tanto, hay una posibilidad de que su hijo/a cumpla los cuatro años para cuando se complete el proceso de inscripción. Vtesse y los centros clínicos que participan en este estudio trabajarán en estrecha colaboración con padres y cuidadores en tales casos, si todavía resulta posible realizar la inscripción.
Vtesse también les da a los pacientes de la fase 1 la opción de inscribirse en la parte C, el régimen de extensión abierta de nuestro ensayo, y en actividades que ayuden con la transferencia de un NIH a otros emplazamientos clínicos que resulten más factibles geográficamente que los actualmente existentes.
Estamos apoyando los programas de uso compasivo actuales y estamos evaluando sus opciones de uso a medida que el ensayo va reclutando pacientes y recopilando datos.

16.  ¿Por qué no pueden los pacientes que han recibido previamente ciclodextrina por vía intratecal (IT) inscribirse en su estudio de fase 2b/3? 
Es importante que la comunidad NPC1 tenga una imagen clara de la seguridad y de la eficacia del VTS-270 para el tratamiento de la enfermedad de NPC1. Los pacientes que ya han estado tomando ciclodextrina por vía intratecal no pueden ser evaluados a nivel de eficacia o de evolución a partir de una medición inicial. En segundo lugar, si el VTS-270 es aprobado, la inmensa mayoría de pacientes que lo reciban en la práctica clínica general no habrán tenido exposición previa a la ciclodextrina. Por lo tanto, es importante que evaluemos la eficacia y la seguridad del VTS-270 en pacientes que no hayan recibido ciclodextrina en el pasado.  De lo contrario, podríamos hacernos una idea falsa de la seguridad y de la eficacia del VTS-270 y poner en peligro las opciones de conseguir la aprobación del organismo regulador.
Los pacientes que hayan recibido ciclodextrina por vía intravenosa (IV) serán aptos para participar en el ensayo siempre y cuando no hayan usado ciclodextrina durante, como mínimo, los últimos 3 meses antes de entrar en el ensayo.
Los participantes en el ensayo de fase 1 en los NIH podrán participar en la parte C de este ensayo.

17. ¿Por qué las convulsiones no controladas son un problema para inscribirse en el ensayo clínico? 
Para que un ensayo clínico tenga éxito, es importante que los participantes cuenten con niveles de progresión y de patología tan similares como sea posible. Esta es una tarea bastante difícil en una enfermedad tan heterogénea como la de NPC1. Los criterios de inclusión y de exclusión se incluyen en los protocolos de los ensayos clínicos para ayudar a conseguir la meta de que los participantes sean tan parecidos como sea posible. Asimismo, cualquier cambio en las medicaciones o en cualquier otro procedimiento clínico que necesite realizarse durante el estudio puede también cambiar la manera en la que un participante responde al fármaco del estudio o inhibir la capacidad de los participantes de estar incluso en el estudio.  Además, los datos de los ensayos clínicos se recopilan mediante la medición de los resultados. Cualquier elemento que pueda mermar la medición de dichos resultados puede afectar negativamente a la calidad de los datos.
Al requerir que las convulsiones estén «controladas», intentamos mitigar el  riesgo de variabilidad en el estudio. También intentamos mitigar el riesgo de inhibir la medición de resultados. Por ejemplo, las convulsiones no controladas podrían constituir un factor de confusión porque si el VTS-270 es beneficioso las células neurales podrían aumentar y volverse más activas.  Esto podría traducirse en la necesidad de cambiar anticonvulsivos y tales cambios podrían afectar a la coordinación, al paso  o al nivel de alerta y, por lo tanto, alterar las mediciones de resultados.
Pueden presentarse situaciones en cualquier estudio en las que el participante necesite someterse a una intervención médica imprevista. Esto no puede controlarse.  Pero mediante la limitación de la participación a pacientes que tengan sus convulsiones bajo control, sentamos las bases para que el estudio tenga las mayores posibilidades de ser un éxito.

18. Mi hijo/a no reúne los requisitos del ensayo (edad, convulsiones), ¿puedo conseguir el fármaco VTS-270 mediante un programa de uso compasivo?
Reconocemos que los complejos factores de ponderación relacionados con los programas de uso compasivo pueden crear situaciones que parecen ser profundamente injustas para un paciente o para una familia en concreto que tenga que enfrentarse a lo inimaginable. Pese a ello, la realidad a la que tienen que enfrentarse las compañías ante este tipo de situaciones es si decisiones individualizadas pueden retrasar la aprobación por parte de la FDA de un fármaco o de una terapia que podría usarse en un número mayor de pacientes que lo necesitan. Vtesse cree que estas complejas y difíciles decisiones requieren una implicación meditada de las personas que trabajan en las compañías de biotecnología, de los agentes reguladores y de los representantes de los pacientes y de sus familias.
En Vtesse, creemos que el proceso de ensayo clínico brinda la mejor oportunidad para conseguir la aprobación por parte de las autoridades reguladoras, permitiendo así que los fármacos estén disponibles para el mayor número de pacientes en el menor plazo de tiempo posible. Tenemos una responsabilidad ética para garantizar la calidad y la integridad de los ensayos clínicos, así como para minimizar los riesgos para los pacientes.
Si bien nuestro objetivo principal es garantizar las inscripciones de pacientes y la finalización de nuestro ensayo clínico, Vtesse apoya actualmente el acceso expandido con carácter limitado. Nos comprometemos absolutamente para trabajar junto con la comunidad de pacientes y con las autoridades reguladoras para evaluar y expandir esta política a medida que progrese el ensayo clínico y a medida que vayamos recopilando datos.

19. ¿Por qué Vtesse decidió estudiar la administración por vía intratecal (IT) en vez de por vía intravenosa (IV)? 
Hay una necesidad urgente entre los pacientes con NPC1 de acceder a un fármaco que tenga un impacto en sus síntomas neurológicos. La manera más efectiva de hacer que el VTS-270 llegue al cerebro es mediante la administración intratecal (IT). Se considera que la administración IT es la mejor vía para conseguir eficacia en la función neurológica en pacientes con enfermedad de NPC1. Los síntomas neurológicos, en la mayoría de los casos, son los que conducen al fallecimiento en esta población de pacientes.
En modelos animales preclínicos se ha demostrado que la administración intravenosa (IV) de ciclodextrina no aporta un nivel eficaz de ciclodextrina al cerebro, dado que no logra atravesar la barrera hematoencefálica. La manera más eficiente de hacer que el VTS-270 llegue al cerebro es mediante la administración intratecal.
Nos estamos centrando en un único método de administración para asegurar que consigamos los datos de mayor calidad posible para presentarlos ante las agencias reguladoras para la aprobación del fármaco candidato VTS-270 para pacientes con enfermedad de NPC1.

20.  ¿En qué se diferencia su producto de las diferentes ciclodextrinas? 
No todas las ciclodextrinas son iguales. Desde una perspectiva de calidad del fármaco, la presentación de seguridad y los atributos de calidad preclínicos del VTS-270 han sido revisados por la FDA y la EMA y han sido considerados apropiados para un producto que va a ser administrado por vía intratecal a una población de pacientes muy vulnerables. Además, los datos clínicos del ensayo de fase 1 en los NIH y la parte A (fase de selección de dosis) de la fase 2b/3 del ensayo clínico fueron recopilados en base a un tratamiento con VTS-270. Por consiguiente, el VTS-270 es una versión única de ciclodextrina y los datos recopilados en los estudios realizados con el VTS-270 no pueden extrapolarse a otras ciclodextrinas.

21.  ¿Cómo planean reclutar a suficientes pacientes? ¿Puede la comunidad de pacientes afectados por la enfermedad de NPC aguantar más de un proceso de reclutamiento para ensayo clínico a la vez? 
Vtesse ha trabajado diligentemente para coordinarse con la FDA y con la EMA para armonizar el protocolo para el ensayo clínico VTS-270 2b/3. Este protocolo exige como mínimo la inscripción de 51 pacientes. Varias organizaciones de padres/pacientes se han juntado para ayudarnos a conseguir esta meta de reclutamiento, bajo el siguiente eslogan: «51 and Done!» («¡51 y listos!»). Para más información, póngase en contacto con la National Niemann-Pick Disease Foundation.
Por otra parte, Vtesse está trabajando para reclutar pacientes mediante la divulgación del ensayo en grupos de sensibilización/apoyo y en sociedades profesionales, y mediante la puesta en conocimiento del ensayo para aquellos pacientes que pudieran no estar activos en organizaciones de pacientes. Si está interesado en el ensayo, acuda a su doctor o a su grupo local de apoyo, o póngase en contacto con nuestra directora de apoyo al paciente, Carrie Burke enviando un correo electrónico a carrie@vtessepharma.com o llamando al 301-233-2950 (00 1 301-233-2950 si llama desde fuera de EEUU).

Para informarse mejor sobre las pruebas y para encontrar un centro clínico donde se realizan, por favor, visite www.theNPCstudy.com o ClinicalTrials.gov.

Este comunicado ha sido enviado por Vtesse 
a las organizaciones de pacientes para
su difusión.

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